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編者按：
藥品不良反應(yīng)信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報》面向社會公開發(fā)布，對推動我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起了積極的作用。
《藥品不良反應(yīng)信息通報》國外信息版主要介紹有關(guān)國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的最新安全性信息，分析安全性信息發(fā)布的背景及相關(guān)技術(shù)資料，同時參考通報品種在我國臨床使用情況，評估其在我國的安全性。發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報》國外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫(yī)務(wù)工作者，全面了解和掌握最新藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息，降低或避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，從而為保障公眾用藥安全筑起一道有效屏障。
本期通報的品種為辛伐他汀。由于發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險，國外藥品管理部門近期發(fā)布了相關(guān)警示信息?？紤]到此風(fēng)險在我國臨床應(yīng)用中也同樣存在，且辛伐他汀的其他嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)也不容忽視，為使廣大醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)和公眾了解該藥品的安全性問題，指導(dǎo)臨床合理用藥，特以“國外信息版”形式對該品種的風(fēng)險進行通報。
警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險
辛伐他汀是一種降脂類藥物，適用于高脂血癥、冠心病合并高膽固醇血癥患者及患有雜合子家族性高膽固醇血癥的兒童患者。近期，國外藥品管理當(dāng)局發(fā)布了有關(guān)使用辛伐他汀引起嚴(yán)重肌損害的安全性信息，考慮到此風(fēng)險在我國臨床使用中也同樣存在，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心特發(fā)布此信息通報。
一、國外發(fā)布的藥品安全性信息
?。ㄒ唬┟绹嫘练ニ〉膰?yán)重肌損害風(fēng)險
近期，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布通告稱，與使用低劑量的辛伐他汀及其他“他汀類”藥品相比，使用最高批準(zhǔn)劑量80mg的辛伐他汀發(fā)生肌肉損害的風(fēng)險升高。
肌肉損害（也稱肌病）是所有他汀類藥品的已知不良反應(yīng)，患者常有肌肉疼痛、壓痛、虛弱和血肌酸激酶升高的癥狀。他汀的劑量越高，發(fā)生肌病的風(fēng)險越大。當(dāng)辛伐他?。ㄓ绕涫歉邉┝浚┡c某些藥物合并使用時肌病風(fēng)險也可能升高。最嚴(yán)重的肌病稱為橫紋肌溶解癥，此疾病患者除肌肉損害外，還可能出現(xiàn)嚴(yán)重腎損害，甚至發(fā)展成為腎衰竭并導(dǎo)致死亡。肌病及橫紋肌溶解癥已列入了辛伐他汀和其他“他汀類”藥品的說明書中。
此通告的發(fā)布是基于FDA正在評估的臨床數(shù)據(jù)----“降低膽固醇和同型半胱氨酸的有效性研究”（SEARCH）。SEARCH試驗評估了6031名服用80mg辛伐他汀患者與6033名服用20mg辛伐他汀患者的主要心血管事件，初步結(jié)果顯示，與20mg辛伐他汀組相比，80mg辛伐他汀組出現(xiàn)肌病的患者更多（52例[0.9%] vs. 1例[0.02%]）。FDA對原始數(shù)據(jù)的進一步分析顯示，80mg辛伐他汀組患者中有11例（0.02%）發(fā)生了橫紋肌溶解癥，而20mg組未出現(xiàn)橫紋肌溶解癥病例。FDA將在完成評估后更新此風(fēng)險信息。
?。ǘ┬练ニ∨c胺碘酮合用增加橫紋肌溶解風(fēng)險
除高劑量辛伐他汀的安全風(fēng)險信息，此前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）曾發(fā)布了關(guān)于辛伐他?。òê练ニ〉膹?fù)方藥）與胺碘酮合用的安全性公告。公告稱，辛伐他汀與胺碘酮合用時有導(dǎo)致罕見的橫紋肌溶解的風(fēng)險，并可引起腎衰竭或死亡。這種風(fēng)險的發(fā)生幾率與劑量相關(guān)，當(dāng)辛伐他汀日劑量超過20mg時這種風(fēng)險將增加。
辛伐他汀的處方信息曾于2002年更新，警告當(dāng)與胺碘酮并用的辛伐他汀日劑量大于20mg時出現(xiàn)新的風(fēng)險——橫紋肌溶解癥。盡管辛伐他汀的處方信息中增加了這項警告，F(xiàn)DA仍持續(xù)收到患者合用胺碘酮和辛伐他?。ㄓ绕涫切练ニ〉娜談┝砍^20mg時）出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報告。
無論是否與胺碘酮合用，所有的他汀類藥物都有發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險。但與其他他汀類藥物相比，辛伐他汀與胺碘酮合并使用時發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險更大。
當(dāng)較高劑量的辛伐他汀與胺碘酮合用時，發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險就會增加。雖然不清楚確切的機理，但與胺碘酮抑制細(xì)胞色素P450 3A4酶有關(guān)，正是該酶促進辛伐他汀的代謝。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險時，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。
?。ㄈ┬练ニ∨c其他藥品相互作用增加肌病發(fā)生風(fēng)險
近期，F(xiàn)DA批準(zhǔn)對辛伐他汀的說明書進行修訂，警告華裔患者不要聯(lián)合使用80mg的辛伐他汀與調(diào)脂劑量的煙酸產(chǎn)品，并對聯(lián)合使用40mg或更低劑量的辛伐他汀與煙酸產(chǎn)品也應(yīng)慎重。因為正在進行的“心臟保護研究2”（HPS2）的中期結(jié)果顯示，華裔患者聯(lián)合使用40mg辛伐他汀與調(diào)脂劑量的煙酸產(chǎn)品（≥1g/天），肌病的發(fā)生率（0.43%）比非華裔患者肌病的發(fā)生率（0.03%）高。此外，由于升高的肌病風(fēng)險，F(xiàn)DA還要求生產(chǎn)企業(yè)修改辛伐他汀說明書，強調(diào)如果患者正在服用地爾硫卓，醫(yī)生應(yīng)避免為患者處方日劑量超過40mg的辛伐他汀。
辛伐他汀的劑量限制包括：辛伐他汀不能與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮聯(lián)合使用；與吉非貝齊、環(huán)孢素、達(dá)那唑聯(lián)合用藥，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過10mg；與胺碘酮、維拉帕米聯(lián)合用藥，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過20mg；與地爾硫卓聯(lián)合使用，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過40mg。
盡管辛伐他汀的說明書中包含了劑量限制和藥物相互作用的警告， 2010年FDA的一項對處方藥品使用數(shù)據(jù)的回顧分析發(fā)現(xiàn)，那些正使用可增加橫紋肌溶解風(fēng)險藥品的患者仍會被處方高劑量的辛伐他汀。
二、辛伐他汀國內(nèi)不良反應(yīng)監(jiān)測情況
2009年1月1日至2010年5月31日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到有關(guān)辛伐他汀藥品不良反應(yīng)/事件病例報告1447例，不良反應(yīng)表現(xiàn)共計1868例次。
不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：消化系統(tǒng)：如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、肝功能異常等；皮膚及附件損害：如皮疹、瘙癢、 斑丘疹、脫發(fā)等；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害：頭痛、頭暈、眩暈、失眠、視覺異常、嗜睡等；肌肉骨骼系統(tǒng)：如肌肉疼痛、橫紋肌溶解、肌酸磷酸激酶升高、關(guān)節(jié)痛等；全身性損害：如無力、過敏樣反應(yīng)、發(fā)熱等；血液系統(tǒng)：白細(xì)胞減少、血小板減少。
1447份報告有關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)和代謝損害情況中，肌痛報告101例次，其次是橫紋肌溶解24例次，關(guān)節(jié)痛22例次。
2004年1月1日至2010年5月31日期間，國家中心數(shù)據(jù)庫共收到“辛伐他汀”與“胺碘酮”合并使用的病例共5例，其中2例不良反應(yīng)表現(xiàn)為肌酸激酶升高或橫紋肌溶解， 3例不良反應(yīng)表現(xiàn)為肝功能異常。
三、建議
辛伐他汀是治療高膽固醇血癥的有效藥品，但其可能帶來的嚴(yán)重的不良反應(yīng)不容忽視。建議醫(yī)師詳細(xì)了解辛伐他汀的禁忌癥、不良反應(yīng)、注意事項、相互作用等安全性信息，在處方辛伐他汀前詳細(xì)詢問患者的既往病史和聯(lián)合用藥情況，認(rèn)真與患者交流辛伐他汀的治療效益和風(fēng)險。對于所有剛開始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量的患者，應(yīng)被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無力及時就診。
醫(yī)務(wù)人員在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過20mg，當(dāng)日劑量超過20mg時會增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險時，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。
建議患者一旦出現(xiàn)肌肉疼痛、壓痛、虛弱、尿色異常以及無法解釋的虛弱等癥狀，應(yīng)咨詢醫(yī)療專業(yè)人員。
建議藥品生產(chǎn)企業(yè)進一步完善產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽中的風(fēng)險提示信息，并將這些信息有效地傳遞給醫(yī)務(wù)人員和患者。加強不良反應(yīng)監(jiān)測工作，采取有效的風(fēng)險管理措施以最大限度減不良反應(yīng)的發(fā)生。
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